第１部 日本特有の信頼性の基準の考え方・問題事例と海外データ活用

第1章 日本特有の非GLP試験における信頼性確保の考え方・留意事項
～GLP/GMPとの比較・相違と試験効率化に向けて～

• はじめに
• 1. 信頼性の基準の発足理由
• 2. 社内の信頼性の基準のシステム構築
• 2.1各社のシステム構築の流れ
• 2.2施設をマネジメントする者
• 2.3試験の責任者
• 2.4QC/QA
• 3. 信頼性の基準とGLP/GMPとの相違
• 3.1施設をマネジメントする者
• 3.2試験責任者
• 3.3QA
• 3.4 手順書（SOP）
• 3.5試験計画書と最終報告書
• 3.6機器
• ＜Column ValidationとVerification＞
• 3.7試験の一部委託
• 3.8被験物質（標準物質）
• 3.9その他
• 4. 過去の適合性調査から今へ ～調査形式の移行～
• 4.1. 信頼性の基準発足当初
• ＜Column 委託試験の適合性書面調査＞
• 4.2. その後
• 4.3. 現在
• ＜Column 今後の調査＞
• ＜Column 伝えたいこと＞
• 5. データインテグリティー（DI）～信頼性の基準への影響を考える～
• 5.1DIとは
• 5.2DIの影響
• 5.2.1経営層の関与
• 5.2.2生データの定義
• 5.2.3ブランクフォームの管理
• 5.2.4アクセス制限と監査証跡
• 5.3信頼性の基準とDI
• 6. 試験の委託（国内CRO・大学施設・海外CRO）
• 6.1国内CROの現状と監査
• 6.2海外CRO：委託時に苦慮する点と対応
• 6.3大学施設での実施・委託
• 7. 記録の取り方：苦慮したケースと学んだこと
• 8. データのねつ造、隠匿、隠蔽と内部告発
• 8.1不都合試験の隠匿
• 8.2バックデート
• 9. SOP
• 9.1SOPに記載されていないこと～CMC分野と薬理試験・薬物動態試験での考え方の違い～
• 10. チェックリストの効果的な利用
• 11. QCとQA
• 11.1CとQAの関係性
• ＜Column CAPA＞
• 11.2QCとQAの実施タイミング
• 12. CMC分野とGMP
• 12.1DIの導入の可能性
• 12.2ICH Q9とQ10
• 13. 科学性と信頼性
• おわりに

第2章 CMC試験における信頼性基準適用の考え方と問題事例

• はじめに
• 1. 申請資料の信頼性の基準について
• 1.1 正確性
• 1.2 完全性・網羅性
• 1.3 保存
• 1.4 データインテグリティとの関係
• 2. 申請資料の信頼性の基準が制定された背景
• 2.1 ソリブジン事件
• 2.2 申請資料の信頼性の基準の制定
• 3. 問題事例
• 3.1 「正確性」に関する問題事例
• 例1. 試験報告書では詳細に試験方法が記載されているが、生データには記載がない
• 例2. 生データなどに試験番号の記載がない、あるいは試験番号の誤記
• 例3. 試験結果に計算間違いがある
• 例4. 分析機器の定期点検がなされていない（点検忘れ）
• 例5. 標準品、試薬、試液などの有効期限切れ
• 例6. 管理温度の逸脱
• 例7. データや試験報告書の確認（チェック）や承認の不備
• 3.2 「完全性・網羅性」に関する問題事例
• 例8. 再測定や不採用データに関する問題事例
• 例9. クロマトグラム番号に欠番がある
• 例10. 合格するまで再測定している
• 例11. クロマトグラムを再解析したが、初回の解析データがない
• 例12. 生データに関する問題事例
• 例13. 機器に付属したコンピュータ及び電子データの管理に関する問題事例
• 3.3 「保存」に関する問題事例
• 例14. 資料保存施設で記録類を管理していない
• 例15. 資料保存庫内の保存資料が探し出せない
• 例16. 資料保存施設の環境
• 例17. 記録の不備、資料保存責任者の機能不全
• 例18. 電子データの保存の不備
• おわりに

第3章 海外CROへの試験委託時の効果的な施設調査のコツ
～実経験に基づく海外施設の実際と海外データ利用時の考え方～

• はじめに
• 1. 海外のCROを利用するケース
• 1.1 プロジェクト導入のケース
• 1.2 外資系企業のケース
• 2. 海外の大学
• 2.1 大学施設のGLPと信頼性の基準
• 2.2 Non-GLP大学施設とのコミュニケーション
• 3. FDA申請について～FDA-GLP観点の重要性～
• 3.1 FDA Form 483
• 3.2 EIR
• 3.3 Warning Letter
• ＜Column FDA査察の特徴＞
• ＜Column FDA査察報告書の指摘グレード＞
• 4. 海外からの導入プロジェクト～海外で既に実施した非GLP試験を日本申請する場合～
• ＜Column 中国申請も考えた場合＞
• 5. 海外CRO調査のチェックポイント
• 5.1 チェック項目～各項目の留意事項とポイント～
• 5.1.1 Introduction (Confirm answer)
• 5.1.2 Regulation
• 5.1.3 Communication
• 5.1.4 Computer System
• 5.1.5 Sub-contract
• 5.1.6 Organization and Personnel
• 5.1.7 Facility management
• 5.1.8 Study Director (SD)
• 5.1.9 Quality Assurance (QA)
• 5.1.10 Facility
• 5.1.11 Animal Care
• 5.1.12 Equipment
• 5.1.13 Standard Operation Procedure (SOP)
• 5.1.14 Reagents and Materials
• 5.1.15 Test Article
• 5.1.16 Protocol
• 5.1.17 Conduct of study
• 5.1.18 Final Report
• 5.1.19 Storage and Retrieval of Record and Data
• 5.1.20 Other
• 6. 海外データと適合性書面調査
• 6.1. 以前の調査
• 6.2. 最近の調査傾向
• 7. 海外CRO施設調査
• 7.1. 事前の質問
• 7.2. 訪問調査
• 8. 海外施設の注意点
• 8.1. M&Aによる資料紛失・廃棄
• 8.2. M&Aによる試験責任者の不在
• 9. データインテグリティー（DI）～信頼性の基準への影響と海外施設の現状～
• 10. CMC分野について
• おわりに
• ＜Column 語学がダメでもチャレンジ＞

第2部 海外導入品におけるデータ利用とCTD作成・申請時の留意事項

第4章 海外導入品の国内申請でのデータ利用の課題・対応【非臨床】

• はじめに
• １．国内試験と海外試験の課題
• 1.1 欧米規制からみた信頼性基準の課題
• 1.2 日本独自の規制
• 1.3 海外試験を信頼性基準に対応
• ２．国内規制的な信頼性基準
• 2.1 非臨床試験における試験の質
• 2.2 企業創薬体制と試験の質の保証
• 2.3 非臨床試験での効率的な質の保証
• ３．新薬の価値の形成
• 3.1 規制的観点からみた信頼性基準の理解
• 3.2 新薬の価値
• 3.3 新薬の価値を支える信頼性の基準
• ４．海外データの効率的な利用
• 4.1 海外から新薬の導入
• 4.2 海外施設での「信頼性の基準」
• 4.3 効率的な海外データの利用
• おわりに

第5章 海外導入品の国内申請における留意事項・対応【CMC】

• １．はじめに
• 第1節 海外導入品の国内申請：申請・審査対応・管理体制等 ～導入元，導入先での対応～
• 1. 申請資料作成上の一般的な留意点
• 1.1 医薬品製造販売申請書（申請書）
• 1.2 Master File (MF)
• 1.3 CTD
• 1.3.1 M2項
• 1.3.2 M3項
• 1.3.3 A項
• 2. 導入形態
• 3. 導入時期
• 3.1 Phase1（P1）以前
• 3.2 P1以降～P3まで
• 3.3 P3以降～申請まで
• 4. 作業分担
• 4.1 導入元
• 4.2 導入先
• 5. その他の対応事項
• 5.1 導入先における第三者機関の利用
• 5.1.1 製造，包装を委託する場合
• 5.1.2 試験を委託する場合
• 5.2 導入先における製造作業実施上の課題
• 5.3 各種試験（受け入れ試験、出荷試験）実施上の課題
• 5.4 カルタヘナ法への対応
• 5.5 導入製品の輸送上の課題
• 5.5.1 輸送中の温度、衝撃管理
• 5.5.2 輸送にかかわる規制上の課題
• 6. 管理体制構築への対応
• 6.1 導入先における体制構築上の留意点
• 6.2 導入元
• 7. 開発スケジュール管理のポイント
• 8. 会議を開催する上でのポイント
• 9. 日常の通信の重要

第2節 海外導入品のCMC申請資料作成：医薬品製造販売申請書、CTD、MF等
～各CMCパートでの製造販売承認申請書，CTDなど申請資料への対応～

• 1. 原薬
• 1.1 MF
• 1.2 製造販売承認申請書（申請書）
• 1.3 CTD
• 2. 製剤
• 2.1 申請書
• 2.2 CTD
• 3. 添加剤（原材料）
• 3.1 申請書
• 3.2 CTD
• 3.3 日本薬局方（JP），日本の公定書適合性
• 3.4 新規添加剤
• 4. その他申請関連での対応
• 4.1 ヒト又は動物起源への対応
• 4.2 外国製造業者認定
• 4.3 照会事項，適合性（書面）調査
• 4.4 GMP適合性調査
• おわりに

第6章 海外導入品CTD申請のCMC分野における留意点

• 1. はじめに
• 2. CTD日本申請におけるM3、M2.3とM1
• 2.1. モジュール2.3（M2.3）の違い
• 2.2. CTDの構造
• 2.3. M2.3とM1
• 3. 根拠資料の入手と保管管理
• 3.1. 不足データの検証
• 3.2. M3の根拠資料
• 3.3. M3根拠資料の入手
• 3.4. 根拠資料の保管
• 3.5. 根拠資料とM3の紐付け
• 3.6. 根拠資料を元にM3を読み込む
• 3.7. 現地確認
• 4. M2.3翻訳時の注意点
• 4.1. 優先順位
• 4.2. M2.3に入れる項目
• 4.3. 用語の統一
• 5. 承認申請書作成上の課題
• 6. 申請資料作成手順まとめ
• 7. 照会事項対応
• 7.1. 回答基本方針
• 7.2. 照会事項回答書の作成の実作業留意点
• 8. まとめ

第7章 海外導入品のCTD申請例?

• はじめに
• １. 海外導入品のライフサイクルマネジメントとCMC申請
• ２. 海外導入品のCMC申請のポイント
• 2.1 海外導入品のCMC申請準備
• 2.1.1 資料（データ）に関する問題点の例
• 2.1.2 海外・国内資料双方を使用する場合
• 2.2 海外導入品のCMC申請資料作成
• 2.2.1 海外導入品の国内申請にあたって（海外導入品の国内申請での特有事項）
• 2.2.2 海外申請資料の品質パートにおける確認ポイント
• 2.2.3 海外導入品の国内CMC申請資料の作成時の留意点
• 2.3 海外導入品のCMC申請時のライフサイクルマネジメントの検討
• ３. 海外導入品のCMC審査対応のポイント
• おわりに

第8章 海外導入品のCTD申請例?

• はじめに
• 1. 申請資料作成時に参照すべきガイドライン
• 1.1 ICH-Qガイドライン
• 1.2 国内関連通知
• 1.3 CTDモックアップ（記載例)
• 2. 本邦独自の要求事項の反映
• 2.1 JAN（日本医薬品一般的名称）（関連パート：S.1）
• 2.2 原薬及び製剤の製造所の記載（関連パート：S.2.1及びP.3.1）
• 2.3 原材料の日局等への適合（関連パート：S.4，P.1及びP.4）
• 2.4 軽微変更届出事項とした製造工程パラメータ及び承認申請書に記載しなかった製造工程パラメータに関する一覧表（関連パート：M1.13）
• 2.5 有効期間を考慮した単一の規格値（判定基準）（関連パート：S.4及びP.5）
• 2.6 システム適合性（関連パート：S.4.2及びP.5.2）
• 2.7 標準物質の規格及び試験方法（関連パート：S.5及びP.6）
• 2.8 参照スペクトル法の参照スペクトルの添付（関連パート：S.4.2，S.5及びP.5）
• 3. QOS及び承認申請書作成時の留意点
• 3.1 QOS作成時の留意点
• 3.1.1 ロット分析及び安定性試験に使用した原薬/製剤ロット情報
• 3.1.2 安定性試験に使用したロットの包装形態
• 3.1.3 新添加物
• 3.2 承認申請書作成時の留意点
• 3.2.1 成分分量欄及びテキスト欄の添加物の示性値
• 3.2.2 試験方法の合理化記載
• 3.2.3 「%」単位の定義
• 3.2.4 製造工程の流れ図
• 4. 申請資料と製造実態との整合性確認
• おわりに