1. 化学プロセスとは

• 反応、攪拌、洗浄・分液、抽出、濃縮、晶析、ろ過、乾燥について
• 単位操作の要否の考え方

2. 小スケール（ラボ実験）とスケールアップ製造の違い、考え方、ラボ、パイロット実験の進め方、考え方

3. スケールアップ製造の考え方（事例を参考に）

3.1 アミド化のプロセス：ラボ実験の結果を基にスケールアップしてみると

• ラボ実験と実際の製造（パイロット）の結果
• そこから考えられる問題点、課題
• 対応策、操作簡略化の考え方

3.2 予め危険性が予測されるプロセスのスケールアップ（パラメータ設定の考え方）

• 過酸化水素水を使用する酸化反応のプロセスのスケールアップ事例

4. 各工程（単位操作）のトラブル・改善事例、リスク管理（具体的な事例を参考に）

4.1 反応

• 反応条件の確認：特殊な条件（例えば低温、高温、高圧、無水など）が無いか？
• 転移反応が原因でスケールアップできない。対応策とスケールアップ製造。
• 反応生成物の安定性が悪くスケールアップ製造できない（例えば硫酸エステル）
• 溶媒回収しないと採算が合わない。→溶媒回収できる反応条件に変更。
• その他

4.2 攪拌

• 不均一反応（炭酸カリウムを使用するアルキル化反応）をスケールアップ。ラボ実験と対応策。
• その他

4.3 抽出、洗浄、分液

• 分液工程でエマルジョンが発生し工場生産が中断された。原因究明と対応策を講じることでエマルジョン発生が0となった。
• その他

4.4 濃縮

• 中間体の熱安定性が悪く、濃縮操作を行うことができないプロセスのスケールアップ。
• 濃縮終点の考え方、濃縮残渣の安全性評価
• その他

4.5 晶析

• 結晶多形の管理：1型（安定形）＋2型（準安定形）の混晶となり、作り分けることができないまま米国FDAへIND申請した。その後の対応策。
• 強熱残分の管理が必要なプロセスをスケールアップしたら規格外の結果となった。実験法とその対応策。
• スケールアップに伴う粒子形の管理（攪拌羽根を変更したが）
• その他

4.6 ろ過

• スケールアップしたらクリーム状の結晶が析出し、遠心分離に2日間要した。対応法と改善策。
• どうしても結晶化せず、結晶性（濾過性）良好なアセトニトリル和物に変換。
• その他

4.7 乾燥

• 商用生産を開始したら水和物が副生し、乾燥時間が2倍（10時間→20時間）になった。
• 溶媒和物の乾燥法（例えばアセトニル和物：150℃に加熱してもアセトニトリルが除けない）と対応策。
• 水和物の乾燥法
• 乾燥中に結晶形が変化（準安定形→安定形）。原因究明と対応策。
• 乾燥中に精製溶媒とは別の新たな残留溶媒が副生。原因究明と対応策。
• その他

4.8 精製（再結晶）工程

• 医薬品中間体を再結晶したら異性体が副生。確認実験と対応策。
• 難溶性（再結晶できない）化合物の精製法
• 原薬の再結晶中に空気中の酸素と反応して微量の過酸化物が副生。原因究明と対応策。
• その他

5. まとめ（改善事例を参考に）

• アミド化、加水分解、晶析、濾取、精製（再結晶）、乾燥工程の簡略化：工場生産で7日かかるプロセスを3日に短縮

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