◆改正GMP 省令施行／APIC やASTM の洗浄バリデーションガイド改定による追加◆

◆新たな論文／50件の新たなQ＆A を追加◆

※当書籍は、2021年3月に発刊いたしました『洗浄バリデーション』書籍の追補版となります。※

～その対応の「根拠」は？「妥当性」は？、、、査察対応で説明に困らない!

著者の経験則・国内外査察対応(事例)・根拠となる規制/文献提示で納得～

～実務担当者から実際に寄せられた100以上もの課題/悩みに回答：問題解決ノウハウ満載～

書籍＋ebookのセット版

※在宅中でも共有が簡単：サイエンス&テクノロジーのebook（電子書籍）

～最大10アカウントまでダウンロード可能・ブラウザ閲覧対応～

【購入者特典】

★購入者に限り、書籍内容について質問等ある場合、著者から可能な範囲内で回答させていただきます。

※質問は書籍内容に関するものとさせて頂きます。

＜こんな具体的な悩みに言及します＞（一例）

• 毒性学的評価をメインに設定すべきか、従来の評価項目(10ppm、0.1％)に追加すべきか正解が分からない。
• リンス法における添加回収実験におけるワーストケースをどのように考えたらよいか
• 洗浄後ただちに洗浄する場合はDHTは設定しなくてよいか？
• ルーチン製造後の目視確認について，作業者の目視確認適格性を評価することは必須か？
• もしCHTを逸脱してしまった場合、どのような対応が必要になるか。
• 手洗浄はどのようにして標準化することが可能であるか？
• リンス法での洗浄時、液中の残留物を測定しそれが規定値になるまで行っている。実際、これは受け入れられる考え方であるか？

【ポイント１】”なぜそのように対応すべきなのか” その根拠まで提示し解説！

実務、（国内外）査察経験、根拠となる文献（規制）から導く自社での判断時に活用できるよう、本書では根拠元も細部まで掲載。現在世に出ている「洗浄バリデーション」関連の数多くの論文・各規制情報をふまえ、国内外査察経験の豊富な筆者の観点から議論の実態に迫ります。

【ポイント２】現場から実際にあがった100を超える質問に回答

単なるQ&Aではなく、実現場からの直接的な疑問に言及。業務の根本にも繋がるため必要箇所は本書全体を通し疑問に回答しています。各国当局の要望を前提とし、著者の経験と工夫、関連文献、さらに一般に企業ではどこまで対応しているのか、参考となるアンケート調査の結果や業界での様々な論点への言及！担当者から寄せられた質問をもとに作られたノウハウ・根拠が詰まった1冊

～洗浄バリデーションにおいて悩まれがちな課題を掘り下げる～

✔ ホールドタイム(CHT/DHT)はどのような考え方で設定すべきか？

各製造環境で異なるホールドタイムの設定について、自社での検討時に参考となる多くの情報及び議論に言及。”例えば数カ月に渡るような長いCHTを設定したらダメなのか？” “洗浄後ただちに洗浄する場合はDHTは設定しなくてよいか？” 等、現場から多く寄せられる疑問点にも言及。

✔ 残留限度値設定とその計算方法の議論に迫る！

従来からのFourmanらの基準、近年推奨されるようになった毒性に基づく限度値設定の考え方等に根本から言及。限度値計算に大きく影響する接触表面積の考え方や、限度値の計算例、毒性に基づく設定の場合で毒性データがない際の対応等、設定上の様々な課題に言及。さらに著者らが製剤の製造を想定しシミュレーションを行い、毒性に基づく限度値と10ppm基準、0.1%基準をそれぞれ計算し見える化して比較。

✔ 残留物の評価方法（リスクと機器分析）やサンプリング妥当性

残留物の評価にはどの分析方法を採用すべきか？TOC採用可否の議論や、LC-MS-MS、IMSによる分析等、消費者リスクと分析感度を考慮した上での分析方法採用に向けた参考情報を提示する。サンプリングはどの程度の回収率とすべき？手法の採用時の検討事項に加え、溶媒と回収率との関係や、検討に際する考え方・検討手順等にも言及。

✔ ワーストケースアプローチの判断基準

どんな特性をもってワーストケースと判断すればよいのか？ワーストケース選択の条件を科学的な妥当性をもって明確とするには？洗浄・洗浄バリデーションにおけるワーストケースの判断基準について、多くの考え方・選択例を紹介！

＜その他、洗浄・洗浄バリデーション実践における検討課題に言及＞

◎洗浄・洗浄バリデーションはいつから準備を始めるべきか？

開発初期段階の製造ライン検討の際や、装置設計やURS作成においては洗浄性まで考慮できているか？高活性物質・無菌製剤・治験薬等、製造ラインで変わる考え方等、洗浄バリデーションにおける検討課題を開発段階から漏れなく解説。

◎専用製造ラインにおける洗浄バリデーションの考え方とは？

専用ラインだから不要との考え方が従来あった一方、最近では専用ラインでも残留限度値の評価や設定を求める査察官が増えている。またそもそもの専用設備とすべきケースの判断基準も不明瞭である。

◎どの洗浄方法・洗浄剤を採用するか？

洗浄剤は、洗浄効率だけでなく残留量がいかに評価できるかも重要である。洗浄対象の違いによる洗浄剤使用例や、現場での昨今の使用動向、また一般的な基準のない洗浄剤の残留限度値に関しても考え方・計算方法に言及。

◎洗浄バリデーションマスタープランと関連文書作成のポイント

規制要件をふまえると共に、実際の作成の際にイメージしやすいように、各種文書の構成や記載すべき内容例と共にポイントを示す。

＜追補版での追加解説の一例＞

• 2022年2月、EU-GMP のQualified Person とPIC/S GMP のAuthorized Person の間で調和が図られた。
• GMP 省令に見るValidation に関する記載
• Validation の種類と実施のタイミング
• Continued Process Verification（Stage 3）について
• 装置のグルーピングとhard-to-clean（ワーストケース）となる製品のマトリックスから洗浄バリデーションに対する効率的且つ効果的な取り組みについて紹介
• ワーストケースの活用例の紹介
• Health Canada の2008年のガイドは、2021年6月に改正され「Cleaning Validation Guide」が発行
• 「医薬品及び医薬部外品の製造管理及び品質管理の基準に関する省令の一部改正について」の「第3 逐条解説 11. 第8条（手順書等）関係」でのバリデーションマスタープランに含めるべき事項について
• 専用ラインで特定の原薬を製造する場合の洗浄バリデーションの必要性について
• クリーンルームの洗浄と消毒・殺菌について
• 残留許容限度値を外れた場合の対応について
• 担当者から寄せられた新たなQ&A50追加などなど

▼第１章 適切な洗浄・洗浄バリデーション実施への基礎 ーGMP及びValidationを徹底解説ー

本章では、規制上の要求はあるが具体的にどのようにすべきかは各社判断に一任されている洗浄バリデーションについて、各社が自社対応に落とし込む際の判断の基盤となる内容を記す。GMP制定までの背景やGMP要素、昨今のライフサイクルを通したバリデーションの考え方への変化まで、筆者の観点も交え分かりやすく解説。

＜ここがポイント＞

• 各社判断に一任されている洗浄バリデーションについて、考え方の根幹を理解し自社判断の基盤を作る
• GMP制定までの背景やGMP要素、昨今のライフサイクルを通したバリデーションの考え方への変化とは
• 洗浄バリデーションがなぜ必要なのか：背景から詳細に示し、理解を助ける

▼第２章 リスクマネジメントに基づく洗浄・洗浄バリデーション

～リスクスコア化具体例、PDE/ADEからのリスク評価事例、ワーストケースアプローチ等～

本章では、リスクマネジメントの考え方を実際の洗浄・洗浄バリデーションに取り入れるために必要な基礎知識、それに基づく洗浄・洗浄バリデーションの取り組みと、洗浄バリデーションを効率的に行う手法の１つであるワーストケースを基本とした考え方について言及する。どんな特性をもってワーストケースと判断すればよいのか？科学的な妥当性をもって明確とするには？具体的に言及する。

＜ここがポイント＞

• 製剤開発・製造現場で頻繁に使用されるFMEAやPHAによるリスク分析例や各リスクの内容
• パラメータ－、スコア化の具体的な例、PDEやADEを基としたリスク評価と事例等
• ワーストケースの判断基準：科学的な妥当性をもって明確とするための考え方とは

▼第３章 各国規制文書の「洗浄・洗浄バリデーション」比較

洗浄・洗浄バリデーションにおける各国規制要件は、ここ数年間に2つの大きな変化が加えられている。1つはライフサイクルを通した考え方であり、もう1つが残留限度値の設定に毒性評価結果を取り入れることである。本章では、洗浄・洗浄バリデーションに関する各国の規制文書と主なポイントを紹介する。

＜ここがポイント＞

• 洗浄・洗浄バリデーション関連の規制要件を筆者の見解をふまえ分かりやすく明示
• 規制情報は膨大であるため、筆者判断にてポイントとなる箇所のみ言及。掲載しきれない範囲については情報源を全て記載することで根拠元を辿れます。

▼第４章 洗浄バリデーションマスタープランと関連文書作成のポイント

－マスタープラン・実施計画書/報告書・指図記録書・Logbook及びデータインテグリティー

本章では、実業務で必要となる様々な文書の内容・作成のポイントについて解説する。洗浄バリデーションの第1歩となる明確な方針（Plan）を定めた洗浄バリデーションマスタープラン、洗浄作業や洗浄バリデーションに係る各種標準作業手順書（SOP）、実施のための計画書（プロトコール）、指図記録書原本（Master Batch Record）、各種装置の使用記録（Logbook）、最終的に実施したバリデーションの結果に対する報告書（レポート）等、文書作成における留意事項・コツを筆者の経験をふまえ紹介。

＜ここがポイント＞

• GMP上要求される作成文書/記録関連について、「洗浄バリデーション」に特化した観点から解説
• 実際の作成時にイメージしやすいように、各種文書の構成例・記載すべき内容例を示す等、各種文書において実際の作成を助ける著者の工夫が満載！

▼第５章 洗浄・洗浄バリデーション実践における1３の検討課題

本書の要ともなる本章では、洗浄バリデーション実施における課題に【具体的に】言及する。洗浄性・検出性に影響を及ぼすリスクは様々ある。洗浄対象となる装置（装置毎のSOP）、洗浄環境（専用ライン、共用ライン）、洗浄実施者（教育訓練）、サンプリング（Swab法、Rinse法他）、残留評価法（HPLC、TOC他）、洗浄手順（CIP、COP、マニュアル他）、洗浄タイミング（DHT、CHT）、洗浄に関わる規制（対象、残留限度値他）、洗浄条件（洗剤、溶媒の使用他）、施設・設備の構造・材質、キャンペーン生産、etc…

これら各種が及ぼす影響をどう考え、どう対応していけばよいのか、多くの文献や実例・経験をふまえ言及する。

手順構築・実施において検討すべき13項目について、何を根拠に、どう対応すべきか、著者らの経験と関係資料をふまえ議論を展開！

▼第6章 5つの製造現場における洗浄バリデーションの実際

ー原薬・無菌製剤・半固形製剤・高活性物質・CMO－

より実際の現場状況を考慮した観点から言及するため、本章では5つの製造現場（原薬製造工場,無菌製剤製造工場,半固形製剤製造工場,高活性物質取り扱い工場,CMOにおける洗浄バリデーション）に焦点を当て,それぞれの現場における洗浄・洗浄バリデーション実施上の特有事項・課題について紹介する.

＜ここがポイント＞

• 実際の各製造ラインの特徴をふまえた上で、残留物の評価対象やサンプリング法、残留限度値の考え方まで、洗浄方法・バリデーションを具体的に検討。

▼第7章 指摘事例と経験から導くFDA査察「洗浄・洗浄バリデーション」の実態

―PMDAとFDA当局における相違―

査察では洗浄・洗浄バリデーションの何が見られるのか？各規制当局の要求は？事前準備や当日対応のポイントは？本章では、FDA/PMDAそれぞれの査察の法的根拠・関連規制文書を紹介した後、筆者の経験に基づき対応のポイントを具体的に解説。査察での事前準備から当日対応、しばしば査察時に直面する問題・トラブル等、経験則より言及する。

＜ここがポイント＞

• 実際に幾度も査察対応している筆者経験から、スムーズな査察対応のコツを紹介
• 査察官から事前要望された資料や実際の査察室の例等、具体的に言及
• 査察中に回答者や関係者が留意すべき事項とその対応、起こりがちなトラブルとは

▼第８章 【実現場からの質問】洗浄バリデーション関連の116のQ&A

洗浄・洗浄バリデーション関連の担当者から実際に寄せられた質問に筆者が回答。残留限度値の計算、ホールドタイム設定、回収率の考え方……等々,具体的な製造現場の悩みを深堀する。

※Q&Aの一例：

• 毒性学的評価をメインに設定するべきか、従来の評価項目(10ppm、0.1％など)に追加すべきか？
• CHTを逸脱（オーバー）してしまった場合、どのような対応が必要になるか。
• スワブ法での回収率が悪い場合、補正係数をかけることをどの程度許容されるか？
• 「目視で清浄」について、どのように確認すべきか？その判定基準を洗浄作業員へどのように理解させればよいか？
• ルーチン製造後の目視確認について，作業者の目視確認適格性を評価することは必須か？
• 手洗浄はどのようにして標準化することが可能であるか？